Después de tratar un tumor con quimioterapia y radioterapia, se pueden formar células conocidas como senescentes. Son células que no se dividen, intervienen en el proceso de envejecimiento y son resistentes a la muerte celular, pero siguen siendo metabólicamente activas en el cuerpo humano. Cuando se acumulan…
Después de tratar un tumor con quimioterapia y radioterapia, se pueden formar células conocidas como senescentes. Son células que no se dividen, intervienen en el proceso de envejecimiento y son resistentes a la muerte celular, pero siguen siendo metabólicamente activas en el cuerpo humano. Cuando se acumulan, pueden poner en riesgo la recuperación de los pacientes. Ahora, una investigación liderada por la UB describe por primera vez un mecanismo molecular que podría impulsar el diseño de estrategias para eliminar las células senescentes en pacientes con cáncer.
El trabajo, publicado en la revista Cell Death and Differentiation, del grupo Nature, está dirigido por el catedrático Joan Montero, de la Facultad de Medicina y Ciencias de la Salud de la UB, y tiene como primera autora a la investigadora Clara Alcón. La investigación se basa en el estudio de células senescentes humanas en un modelo tumoral específico -el melanoma, que afecta a unas células de la piel conocidas como melanocitos- y, más concretamente, en melanocitos expuestos a quimioterapia o radiación.
¿Por qué pueden sobrevivir las células senescentes?
Las células senescentes pueden surgir por varios mecanismos, «como, por ejemplo, la exposición a quimioterapia y radioterapia para tratar un tumor, así como la acumulación de daño celular debido al envejecimiento»detalla el profesor de la UB Juan Montero, ex miembro del Instituto de Bioingeniería de Cataluña (IBEC) y del Centro de Investigación Biomédica en Red de Bioingeniería, Biomateriales y Nanomedicina (CIBER-BBN). «Durante el tratamiento oncológico, además de eliminar las células tumorales, las células senescentes generadas por la quimioterapia o la radioterapia pueden sobrevivir y regenerar nuevamente el tumor o provocar el envejecimiento prematuro de los pacientes»indica el investigador.
Comprender los mecanismos de supervivencia de las células senescentes ayudará a abrir nuevos enfoques terapéuticos en el campo de la lucha contra el cáncer. Para encontrar respuestas, el equipo ha trabajado con múltiples líneas celulares de melanoma, marcadores moleculares y terapias oncológicas para descifrar el papel decisivo de las proteínas de la familia BCL-2 en la supervivencia de las células senescentes. Esta familia de proteínas es clave en la regulación de la muerte celular y está formada por diferentes proteínas con diferentes funciones: pueden favorecer la muerte celular o inhibirla.
«La mayoría de terapias oncológicas utilizadas para combatir el cáncer activan el proceso de apoptosis -un tipo de muerte celular programada-, que está controlado por la familia de proteínas BCL-2″explica el investigador y coautor Clara Alcóndel Departamento de Biomedicina de la UB. “Por tanto, su actividad y regulación es decisiva para que las células tumorales respondan o no a una determinada terapia. Cuando un tumor es resistente a un tratamiento, la causa puede ser una mayor actividad de las proteínas antiapoptóticas de esta familia que bloquean el proceso de muerte celular».
En busca de tratamientos con eficacia clínica
En la metodología del estudio se ha utilizado con éxito la técnica denominada BH3 profiling -desarrollada en el laboratorio del profesor Anthony G. Letai, en el Dana-Farber Cancer Institute y la Harvard Medical School-, que el equipo utiliza para facilitar la medicina de precisión en el lucha contra el cáncer. Como resultado más relevante, encontró cambios en la expresión diferencial que siempre conducían a una adaptación pro-supervivencia de las células senescentes mediada por BCL-xL, una proteína antiapoptótica que previene el proceso de muerte celular.
«Cuando analizamos posibles estrategias terapéuticas, observamos actividad senolítica. -es decir, capaz de eliminar células senescentes-, inhibiendo específicamente la proteína BCL-xL a través de compuestos como A-1331852, navitoclax o la estrategia PROTAC (quimera dirigida por proteólisis) contra BCL-xL DT2216. En el mecanismo, descubrimos que los niveles de proteína HRK -una proteína reguladora que inhibe BCL-xL- se redujo cuando se indujo la senescencia y, como resultado, condujo a una mayor disponibilidad de BCL-xL».explican los expertos.
«Así, cuando se reducen los niveles de la proteína HRK, BCL-xL queda libre para activar su función de supervivencia: se une a la proteína proapoptótica BAK y, por tanto, ralentiza el proceso de muerte celular. Además, identificamos una mayor «unión de BCL-xL y BAK que impidió la permeabilización y apoptosis mitocondrial»añade el equipo.
«Esta es la primera vez que se describe la base molecular que explica la adaptación antiapoptótica de BCL-XL en la senescencia. Este descubrimiento abre el camino para desarrollar nuevas terapias que impidan la regulación negativa de la proteína HRK o que desplacen la unión de BCL-xL con BAK para uso como senolíticos»dicen los especialistas.
De momento, el equipo quiere impulsar nuevas investigaciones para comprobar si estos procesos moleculares pueden replicarse en otro tipo de tumores como el cáncer de pulmón. «Queremos evaluar si este mecanismo molecular que ahora describimos está presente también en otros tipos de tumores, y si está mediado por la interacción de las propias proteínas u otras de la familia BCL-2. En paralelo, también está previsto cubren nuevas investigaciones para analizar el papel de la familia BCL-2 en el proceso de envejecimiento de diferentes órganos y tejidos»concluyen Joan Montero y Clara Alcón.
