Nuestro genoma es una maravilla de la naturaleza. En él, el Instrucciones necesarias para crear y mantener todas las estructuras del cuerpo humano., único para cada persona. Ahora bien, en ocasiones, uno de los genes presentes en el genoma puede manifestar una mutación en los nucleótidos que lo componen e impedir que funcione correctamente. Ciertas mutaciones son capaces de alterar la función de las proteínas de nuestro organismo y, por tanto, afectar seriamente la salud.
Esto es lo que ocurre, por ejemplo, con las personas que padecen hipercolesterolemia familiar heterocigótica. La enfermedad se caracteriza por niveles altos de colesterol de baja densidad, conocido como colesterol “malo”. Este tipo de colesterol puede acumularse en las arterias formando placas que reducen el flujo sanguíneo e incluso pueden causar un ataque al corazón.
Aunque en la población general el colesterol alto puede atribuirse a una dieta rica en grasas trans, en el caso de quienes padecen hipercolesterolemia familiar heterocigótica la genética tiene un peso mucho mayor. Por lo tanto, estas personas deben tomar medicamentos de por vida para controlar sus niveles de colesterol en sangre. Sin embargo, una nueva investigación ha demostrado cómo un terapia de edición genética Podría eliminar la necesidad de medicación.
Logran reducir el colesterol gracias a la edición genética
¿Cómo funciona el colesterol?
El colesterol es uno de los Componentes básicos de nuestras células., ya que su estructura permite que la membrana celular sea resiliente a los cambios del medio ambiente. Cuando aumenta la temperatura del medio, el colesterol estabiliza los fosfolípidos que forman la membrana; y cuando disminuye, impide que estos se sumen entre sí. Además, podemos encontrar colesterol en otros muchos procesos corporalescomo el transporte, la formación de hormonas o la producción de bilis estomacal.
La mayor parte del colesterol es producido por el hígado y los intestinos y enviado al resto del cuerpo a través de la sangre. Se pueden distinguir principalmente dos tipos de colesterol. el de alta densidad (HDL), o “buena”, y baja densidad (LDL) o “mala”. Realmente lo “malo” no es el colesterol en sí, sino su exceso en la sangre, porque puede quedarse atascado en las arterias. Normalmente, el HDL puede unirse al LDL y eliminarlo, pero a veces una disminución del HDL o un aumento del LDL pueden desequilibrar el delicado equilibrio del colesterol. Cuando se produce una acumulación de LDL en un vaso sanguíneo, se oxida y el cuerpo envía señales de alarma que atraerán a los macrófagos. Estas células del sistema inmunológico devorarán el LDL para eliminarlo y, si la cantidad es pequeña, podrán hacer su trabajo.
Por otro lado, en acumulaciones más grandes de LDL, los macrófagos consumirán tanto colesterol como puedan hasta morir. Una vez muertos, pasarán a formar parte de la placa y enviarán señales de inflamación, lo que acaba empeorando el problema y provoca la temida aterosclerosis. La aterosclerosis aumenta la rigidez de los vasos sanguíneos y hace que el corazón trabaje más para bombear sangre. El desgaste resultante aumenta la posibilidad de sufrir un ataque cardíaco y otras dolencias cardíacas.
Edición genética y trasplantes, una unión que busca salvar vidas
Cómo afectan los genes
El hígado Es el órgano encargado de regular los niveles de colesterol en sangre. En las membranas de las células del hígado hay receptores específicos que capturar LDL y lo llevan adentro para procesarlo y transformarlo en otros productos. Así, los niveles de LDL en sangre disminuyen y se mantienen en un rango en el que les resulta más difícil acumularse en los vasos sanguíneos. Estos receptores están controlados por diferentes genes, entre los que destaca uno llamado PCSK9. Cuando se activa PCSK9, la cantidad de receptores de LDL en la superficie celular disminuye y, por tanto, el hígado puede captar menos LDL. La reducción de la absorción de colesterol aumenta sus niveles en la circulación sanguínea, lo que provoca hipercolesterolemia.
Cristales de colesterol (en rojo) en una gota formada por lípidos presentes en el hígado humano.
En personas con hipercolesterolemia familiar heterocigota, una mutación en una de las copias de este gen provoca una sobreactivación de PCSK9, por lo que tienen un menor número de receptores de LDL. La disminución de los receptores da como resultado niveles altos de LDL en la sangre y, con ello, un mayor riesgo de padecer aterosclerosis. Por este motivo deben tomar medicamentos que reduzcan la cantidad de colesterol.
Por tanto, la biotecnología Verve Terapéutica ha decidido ir a la raíz del problema e intentar solucionarlo. finalizar la actividad de PCSK9. En la reunión anual de la American Heart Association presentaron una terapia basada en CRISPR que es capaz de modificar un solo nucleótido del ADN. Al modificar este único nucleótido desactivan el gen PCSK9, lo que provoca un aumento de los receptores de membrana y, por tanto, se reducen los niveles de LDL.
Todo lo que aún no sabemos sobre la genética humana
Edición genética contra el colesterol
La idea surgió hace unos años, pero no fue hasta principios de 2023 cuando se empezaron a observar los primeros resultados positivos. Durante el estudio realizado en animales, el fármaco al que llamaron VERVE-101 logró reducir los niveles de PSCK9 entre un 67% y un 83% y el colesterol malo entre un 49% y un 69%. Estos bajos niveles se han mantenido estables durante al menos 2 años y medio, sin necesidad de tomar otro tipo de medicamentos, por lo que puede ser un tratamiento eficaz a largo plazo.
La primera estudio de fase clínica. En este estudio participaron 7 hombres y 2 mujeres con hipercolesterolemia familiar heterocigótica y niveles elevados de colesterol a pesar de tomar la medicación para reducir el colesterol máxima tolerada. Tras el tratamiento con una dosis única, los niveles de LDL en los pacientes disminuyeron hasta un 55%, volviendo a niveles tolerables para el cuerpo humano.
Resultados alentadores, pero con preocupación
Sin embargo, durante la fase clínica ocurrieron dos hechos que levantaron más de una ceja entre el resto de investigadores. El primero fue un ataque al corazón en uno de los pacientes lo cual ocurrió al día siguiente de recibir la dosis y del cual, afortunadamente, pudo recuperarse. Sin embargo, un segundo paciente sufrió otro infarto 5 semanas después del tratamiento con consecuencias fatales. Un panel de revisores externos afirmó que los ataques cardíacos no estaban relacionados con la medicación, sino más bien, debido a su condición, Los voluntarios tenían más probabilidades de sufrir ataques cardíacos.
Aún son necesarias una serie de pruebas muy exhaustivas para garantizar la seguridad del fármaco. Por ahora, para que la FDA dé su aprobación, los pacientes que participaron en el estudio recibirán un seguimiento durante 14 años. En este seguimiento deben asegurarse de que la edición genética solo se produjo en la región deseada del ADN y, sobre todo, que solo se produjo en el hígado, y no en las células germinales (óvulos y espermatozoides) para que no se transmita. a la descendencia.
A pesar de la cantidad de trabajo que queda por delante, Esta investigación marca un hito en la edición de genes, ya que se ha demostrado que una sola inyección puede reducir los niveles de colesterol durante un largo periodo de tiempo. El creciente número de terapias basadas en la edición genética ofrece esperanza a las personas con enfermedades genéticas que actualmente no cuentan con un tratamiento definitivo.
Más esperanzas
Pero esta no es la única noticia científica relacionada con la terapia génica. La Agencia Reguladora de Medicamentos y Productos Sanitarios del Reino Unido aprobó esta semana un tratamiento llamado Casgevy. Su mecanismo también se basa en CRISPR, pero en este caso se utilizará para enfermedades relacionadas con problemas en el gen que produce la hemoglobina, la proteína que transporta el oxígeno en la sangre.
En este caso, el procedimiento se lleva a cabo. yo sobrevivoEs decir, se extraen células hematopoyéticas (productoras de sangre) de la médula ósea del paciente, se modifican mediante CRISPR para que produzcan hemoglobina correctamente y estas células modificadas se reintroducen en el paciente. El principal problema de estas terapias es su Alto costoya que requieren de un equipo científico, personal especializado y seguimiento de los pacientes durante años.
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