«La mayoría de estas patologías están asociadas a una disminución de la actividad transcripcional de PPARβ/δ y, de hecho, se ha sugerido que su activación podría ser útil para tratarlas. La reducción de la actividad de esta proteína también está implicada en el desarrollo de varios trastornos cardíacos», afirma Vázquez-Carrera. «Paralelamente, también tiene un papel importante en la regulación de la inflamación y la remodelación de los tejidos».
Inflamación, fibrosis y miocardiopatía diabética.
En la diabetes o la obesidad, la resistencia a la insulina en el miocardio determina que el corazón obtenga energía casi exclusivamente de la oxidación mitocondrial de los ácidos grasos. Esto provoca una acumulación de lípidos en el miocardio y genera lipotoxicidad, lo que resulta en una demanda aún mayor de oxígeno por parte del músculo cardíaco. La hiperglucemia y la lipotoxicidad diabéticas desencadenan inflamación cardíaca y fibrosis mediante la activación de factores de transcripción proinflamatorios y profibróticos (NF-қB y AP-1). Una vez activados, estos factores impulsan el proceso de remodelación cardíaca, lo que aumenta la rigidez del miocardio y altera la capacidad del corazón para relajarse (diástole) después de la contracción (sístole).
La activación de NF-қB y AP-1, junto con la actividad de las proteínas quinasas activadas por mitógenos (MAPK), induce la muerte celular de los cardiomiocitos, lo que también contribuye a la disfunción contráctil en la miocardiopatía diabética. El profesor Xavier Palomer indica que “todos estos procesos juntos dan lugar al remodelado cardíaco extracelular, disfunción contráctil, hipertrofia del ventrículo izquierdo y miocardiopatía dilatada, que finalmente conducen a la insuficiencia cardíaca”.
¿Cómo actúa la proteína PPARβ/δ en la miocardiopatía diabética?
Hasta ahora se sabía que la activación de PPARβ/δ en el corazón podría prevenir la desregulación metabólica durante la diabetes y la obesidad. Esto ayudaría a evitar la insuficiencia cardíaca, es decir, la incapacidad del corazón para bombear sangre de manera eficiente a todos los órganos y tejidos del cuerpo. Como revela el nuevo estudio, el efecto beneficioso de la proteína PPARβ/δ en la miocardiopatía diabética se explica por su capacidad para inhibir la vía MAPK, según los resultados obtenidos en células cardíacas humanas en cultivo.
Asimismo, se conoció que el estrés oxidativo, la hiperglucemia y la lipotoxicidad aceleran la inflamación, la fibrosis y la apoptosis de los cardiomiocitos en la miocardiopatía diabética mediante la activación de las proteínas quinasas activadas por mitógenos (MAPK), que también incide en la remodelación tisular tras el infarto de miocardio.
Vázquez-Carrera resalta que “no es de extrañar, por tanto, que la inhibición de estas MAPKs pueda prevenir la inflamación y la fibrosis no sólo en el corazón, sino también en otros órganos y tejidos como el hígado, el pulmón, el riñón o incluso el músculo esquelético. en diversas condiciones patológicas.
En busca de nuevos tratamientos para los pacientes
En agosto de 2024, la Administración de Medicamentos y Alimentos de EE. UU. (FDA) aprobó el uso de un nuevo agonista selectivo de PPARβ/δ conocido como seladelpar para tratar la colangitis biliar primaria, una enfermedad crónica poco común que afecta los conductos biliares. y puede causar daño hepático grave. Desde febrero se encuentra en revisión la solicitud de autorización para su comercialización en la Unión Europea.
«En este escenario de salud global, se podría pensar que las empresas farmacéuticas podrían tener un interés cada vez mayor en la investigación y desarrollo de este tipo de fármacos para el tratamiento de la miocardiopatía diabética», concluyen los investigadores.
Artículo de referencia:
Rostami, Adel; Palomer, Javier et al. «PPARβ/δ previene la inflamación y la fibrosis durante la miocardiopatía diabética». Investigación farmacológicaNoviembre de 2024. DOI: 10.1016/j.phrs.2024.107515
