El médico rumano Sergiu Pasca sorprendió al mundo hace dos años al integrar neuronas humanas en el cerebro de ratas y hacerlas participar en su comportamiento. Pasca, de la Universidad de Stanford (Estados Unidos), ha dado ahora un paso más. Su equipo ha creado “organoides cerebrales” humanos a partir de células de niños con síndrome de Timothy, un raro trastorno genético asociado con el autismo y la epilepsia. Los investigadores han injertado estos cerebroides personalizados en ratas y han conseguido corregir en ellas el defecto genético de los chicos. Pasca explica a EL PAÍS que esta prometedora estrategia podría utilizarse en otros problemas del neurodesarrollo, como la discapacidad intelectual, además del autismo y la epilepsia.
La causa del síndrome de Timothy es una mutación en sólo una de los 3 mil millones de letras químicas del ADN de una persona. Esta variante puede provocar múltiples anomalías congénitas, como malformaciones cardíacas y fusión de dedos de manos y pies. El grupo de Pasca ha desarrollado una especie de curita genética (técnicamente llamada oligonucleótidos antisentido) para parchear la mutación de los niños en las células humanas integradas en los cerebros de las ratas. Al parecer la solución funciona. Sus resultados se publican este miércoles en la revista Naturalezavanguardia de la ciencia mundial.
Pasca, nacida en Transilvania hace 42 años, tiene intención de iniciar un ensayo clínico lo antes posible, a ser posible en 2025. “Tenemos que asegurarnos de que sea un tratamiento seguro y que no haya efectos secundarios imprevistos. La mayor parte de nuestro trabajo actual se centra en comprobar la seguridad”, explica. Sólo se conocen 70 casos diagnosticados de síndrome de Timothy en todo el mundo.
La británica Sophie Muir es madre de uno de los afectados, Calvin, de 16 años. El propio niño explicó su desesperada situación en un minidocumental hace tres años: “Hay unos 43 pacientes vivos en el mundo, la mayoría de ellos niños como yo”. El pronóstico es muy variable, pero muchos mueren antes de cumplir los tres años. El nuevo trabajo es un rayo de esperanza, celebra Muir, presidente de la Timothy Syndrome Alliance, una organización inglesa que reúne a científicos y familias de todo el mundo. En su opinión, el experimento de Pasca “demuestra elegantemente un camino hacia una posible cura”.
El equipo de Stanford ha tomado células de la piel de tres niños y, mediante un cóctel químico, las ha reprogramado para que vuelvan a su estado embrionario, etapa en la que pueden convertirse en cualquier órgano del cuerpo: corazón, pulmón, hígado, cerebro. En el laboratorio, los investigadores guían a estas células madre para que se transformen en organoides con neuronas de la corteza cerebral u otro tipo de células nerviosas, incluso formando circuitos entre ellas, en estructuras que Pasca ha denominado asembloides. Finalmente, estos asembloides, con unos pocos millones de células, se injertan en el cerebro de ratas recién nacidas, modificadas genéticamente para carecer de sistema inmunológico y evitar el rechazo del trasplante. Estos son los sofisticados conejillos de indias que pueden ayudar a esclarecer los enigmas del cerebro humano, un órgano mucho más complejo, con unos 86 mil millones de neuronas.
Sophie Muir es consciente de que queda “un largo camino por recorrer”, pero considera el avance “revolucionario”. «La posibilidad de realizar un ensayo clínico es maravillosa, pero es crucial equilibrar los riesgos con la necesidad de terapias seguras y validadas», explica. El psiquiatra Jack Underwood, investigador de la Universidad de Cardiff y jefe del comité científico de la alianza, también aplaude el nuevo experimento. “Es una prueba de concepto. Demuestra que es posible hacer terapias personalizadas”, afirma.
La bióloga italiana Silvia Velasco trabaja en la Universidad de Melbourne (Australia) con organoides cerebrales para investigar los trastornos infantiles. El científico llama a utilizar esta estrategia para buscar tratamientos para enfermedades genéticas que actualmente son incurables. «Los trastornos del neurodesarrollo, neuropsiquiátricos y neurodegenerativos podrían beneficiarse de este enfoque», cree.
Velasco trabajó anteriormente en la Universidad de Harvard (EE.UU.) y en el Hospital Nacional de Parapléjicos, en Toledo. Es optimista, pero cautelosa. “Los resultados descritos por Pasca son alentadores, pero trasladar estos hallazgos a la clínica requerirá un análisis más completo de la especificidad, eficacia y toxicidad de esta terapia”, advierte. En un comentario publicado en la revista. NaturalezaVelasco recuerda que el 90% de los fármacos experimentales prometedores en animales han fracasado en ensayos en humanos en los últimos 15 años, porcentaje que es aún mayor en trastornos del sistema nervioso.
El bioquímico español Ira Espuny formó parte del equipo de la Universidad Libre de Bruselas (Bélgica) que, en 2013, logró integrar por primera vez neuronas humanas en los circuitos cerebrales de un ratón. Espuny destaca que el nuevo trabajo ha conseguido revertir la función neuronal y corregir la migración celular en organoides humanos injertados en ratas. «El grupo de Pasca demuestra claramente que estos modelos son extremadamente versátiles e increíblemente útiles para comprender las enfermedades humanas y buscar posibles estrategias terapéuticas, especialmente para aquellas enfermedades para las que la investigación con animales de laboratorio no ha logrado revelar tratamientos útiles en el pasado». , dice el científico.
Espuny lidera un pequeño grupo de la Universidad de Lieja, dedicado a reprogramar células de personas con Alzheimer para generar organoides cerebrales, que se cultivan durante hasta nueve meses en su laboratorio. El equipo de bioquímica también ha utilizado estos cerebroides para estudiar el efecto del virus de la covid en el cerebro humano.
Sophie Muir soportó años de incertidumbre hasta que, en 2016, los médicos diagnosticaron a su hijo Calvin. Luego comenzó la lucha contra el síndrome de Timothy, una batalla internacional que libra literalmente desde la mesa de la cocina de su casa en Gloucestershire. “Calvin tiene ahora 16 años y va a una maravillosa escuela para jóvenes con dificultades de aprendizaje, donde le enseñan manualidades y jardinería. El lo ama. A pesar de los obstáculos, en general está muy contento”, celebra esperanzada la madre. “El trabajo de Sergiu Pasca demuestra que los oligonucleótidos antisentido (parches genéticos) pueden proporcionar una terapia a nuestra comunidad”.
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